食としてのビタミンA・スキンケアとしてのビタミンA

• はじめに

• 食としてのビタミンA

• レチノールの皮膚への影響

• 皮膚の老化とは？

• 表皮の老化

• 真皮の老化

• レチノールの老化防止の分子メカニズム

• レチノールの活性と耐性

• レチノイン酸（トレチノイン）

• レチノール

• レチンアルデヒド

• パルミチン酸レチニル

• まとめ

• 参考文献

ビタミンA（レチノール）は、脂溶性ビタミンの一つです。主に動物性食品に含まれていて、体内では、レチノール、レチナール、レチノイン酸の3種類の形態で存在します。ビタミンAは、目の正常な機能維持、皮膚や粘膜の機能維持、細胞の成長や分化に寄与しているので、不足すると、夜盲症や皮膚・粘膜の乾燥、成長障害、胎児奇形などが起こりえます。

とはいえ、現代日本では、よほどの偏食をしない限り、ビタミンA不足になることはありませんが、発展途上国ではビタミンA不足で多くの子供たちが失明していることも事実です。

また、レチノールとして摂取する以外にビタミンAの前駆体プロビタミンAとして摂取することも可能です。プロビタミンAは小腸でビタミンAに変換されます。

代表例としては、緑黄色野菜に含まれるカロテノイドがあります。プロビタミンAカロテノイドが約50種あり、β-カロテンが有名です。β-カロテンも抗酸化作用をもつのでアンチエイジングとしての効果も期待できます。これらも脂溶性のため、炒め料理などが適しています。

ビタミンAは、脂溶性のため、過剰摂取によって体内に蓄積されるので、短期間による症状としては、吐き気、めまい、頭痛、目のかすみなどが起こります。長期間では、中枢神経系への影響、肝臓の異常などが起こります。一方で、プロビタミンAとして摂取した場合は、必要量だけビタミンAに変換されて、残りは、脂肪組織に蓄えられるか、排泄されるかなので比較的過剰症が起こりづらいです。

ビタミンAを多く含む食材ビタミンAは、鶏や豚レバー、うなぎ、いか、まぐろ、鶏卵などの動物性食品に多く、プロビタミンAはにんじん、ホウレンソウ、かぼちゃ、小松菜、すいか、にら、みかん、のりなど植物性食品に多いです。

さて、以降では、レチノールの皮膚に対する影響を見ていきたいと思います。その前に、レチノールは、皮膚の抗老化に寄与するわけですが、そもそも皮膚の老化とは何かについてみていきましょう。

皮膚は、太陽紫外線（UV）への曝露、物理的および化学的損傷、病原体による感染、水分損失の防止など、さまざまな環境の脅威に対する主要な防御バリアとして重要な役割を果たしています。人間の皮膚は、表皮と呼ばれる外層と、真皮として知られる下層の2つの層で構成されています。表皮は主にケラチノサイトで構成されており、ケラチンを生成し、皮膚の外側の保護層である角質層を形成します。一方で真皮は細胞数が少なく、主に細胞外マトリックス (ECM) を構成するコラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、プロテオグリカンなどのタンパク質で構成されています。皮膚の乾燥重量の約 90% を占めるコラーゲンは、主要なタンパク質です。

他の臓器と同様に皮膚も老化のプロセスをたどりますが、常に太陽光からの紫外線のダメージを受ける、病原菌などにさらされるなど環境のストレスが大きいです。皮膚の老化は、内因性と外因性の原因によって引き起こされます。内因性の要因としては、DNAのダメージや炎症作用の蓄積、細胞老化などがあります。外因性の要因として紫外線による光老化がありますが、生成された活性酸素種の影響によって最も老化が加速する要因として特定されています。内因性老化と外因性老化はどちらも、根底にあるメカニズムは異なりますが、どちらもコラーゲン生成の減少とコラーゲン分解の増加に関連しています。

加齢に伴う表皮の薄化が皮膚機能に大きな影響を与えるという考えは、複数の証拠によって強く裏付けられています。この薄化により、環境変化に対する保護バリアとして機能し、水分を保持する皮膚の能力が著しく損なわれ、その結果、水分損失が増加します。表皮の老化の主な原因は、主に毛包間表皮 (IFE) 幹細胞の枯渇に関連するケラチノサイトの増殖と代謝回転の減少に遡ることができます。しかし、表皮の老化の原因となるメカニズムはまだわかっていないことも多いです。わかっていることの一つとして、COL17A1という遺伝子の発現が低下することが挙げられます。これは、皮膚幹細胞の恒常性維持における役割で着目されていますが、COL17A1の欠損により、ケラチノサイトの再生速度が低下し、皮膚の老化の主要な形態的特徴を構成する表皮層が薄くなります(ref1)。 

表皮に加えて、真皮層も老化により薄くなりますが、これは主に皮膚の主要な構造タンパク質として機能するコラーゲンの損失が原因です。これに至るメカニズムとしては、以下の３つが挙げられます。

• マトリックスメタロプロテイナーゼ (MMP) の作用によるコラーゲン線維の破壊

• TGF-βシグナル伝達障害によるコラーゲン産生の減少

• 炎症性微小環境の存在

（1）についですが、ヒトにはもともと細胞外マトリックス（ECM）を分解するMMPというものがいろいろと存在しています(ref2)。その一つ、コラゲナーゼ 1 としても知られる MMP1 は、主に真皮線維芽細胞によって合成され、コラーゲン原線維の分解を開始する重要な酵素として機能します(ref3)。若い皮膚では、MMP1レベルは最小限です。しかし、老化した皮膚真皮の大幅な増加が見られます。MMP1と同様に他のいくつかの MMP も老化した真皮で発現レベルが上昇します(ref4)。MMP を介したコラーゲンが豊富なECMの断片化は、真皮の構造の不可逆的な破壊を引き起こします。

（２）についてですが、コラーゲンの合成減少は、加齢に伴う皮膚の真皮の薄化をもたらす重要な因子です。サイトカインのひとつトランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）は、細胞の増殖や分化など様々な細胞活動を制御し、コラーゲンやエラスチンなどのECM成分を制御します(ref5)。加齢したヒトの皮膚では、真皮線維芽細胞内のTGF-βⅡ型方受容体（TβRⅡ）の発現が減少し、TGF-βシグナルの障害が起きます。このTGF-βシグナリングの障害は、コラーゲン産生を阻害することで、皮膚の老化過程に大きな影響を与える可能性があります。TGF-βシグナルが低下すると、MMPの活性が上昇し、コラーゲンやその他のECMタンパク質が分解されます。つまり、TGF-βシグナリングの障害は、 肌の弾力性、ハリ、弾力性の低下につながります。

（３）についてですが、近年、炎症+老化（inflammation+aging）という意味のインフラマージング(inflammaging)という言葉があります(ref6)。これは、加齢につれて強まる持続的な低炎症状態を指します。この炎症状態は体内のさまざまな組織や臓器に影響を与え、しばしば全身性の状態として現れます。

インフラマージングがある高齢者では、インターロイキン-6（IL-6）、腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）、C反応性蛋白（CRP）などの炎症性マーカーの上昇が頻繁に見られます。また、これらの上昇は、皮膚でも見られます。インフラマージングは、炎症を促進し、コラーゲンを分解し、皮膚でのコラーゲンの産生を抑制することで、皮膚の老化を加速します。具体的には、皮膚のバリア機能を低下させるので、水分喪失や外部からのストレスに脆弱になります。

また、補足的に老化に伴い、オートファジー機能の低下も起こります。オートファジーは、損傷した細胞小器官やタンパク質凝集体を除去することによって恒常性を維持したり、リソソームを介して細胞質成分をリサイクルしたりする重要な細胞プロセスで、皮膚恒常性維持にも大切です(ref7)。

実際、皮膚幹細胞、メラノサイト、メルケル細胞、汗腺分泌細胞はすべて、恒常性を維持するためにオートファジーに依存しています(ref8)。そのため、オートファジーの減少は、損傷したコラーゲンとエラスチンの蓄積につながり、皮膚のたるみやシワの発生に寄与する可能性があります。

また、オートファジーは、皮膚細胞、特に表皮の最外層に位置する細胞の再生を制御することで、表皮保護バリアの完全性を維持する役割も果たします(ref9)。加齢に伴うオートファジー活性の低下は、皮膚バリアの弱体化につながり、皮膚が環境ストレス要因の影響を受けやすくなり、水分の損失が大きくなる可能性があります。

皮膚のアンチエイジングのために、光老化に対する対策として、日焼け止めの使用やレチノイドと抗酸化物質の組み合わせがよく用いられています。レチノイドは、レチノール（ビタミンA）の天然および合成誘導体の両方があり、局所塗布製剤の効果は、（１）表皮の厚さと真皮の血管分布の増加（２）コラーゲン産生増加によるECM環境改善（３）色素沈着改善があります。（１）についですが、高齢者の皮膚にレチノールを塗布すると、表皮ケラチノサイトの増殖が刺激され、表皮の厚さが大幅に増加することがわかっています(ref10)。さらに、表皮の厚さの改善に加えて、真皮乳頭層の内皮細胞と血管の増殖の顕著な増加も示されています。これは、ケラチノサイトの増殖に重要な転写因子AP-1の複合体のうちc-Jun(もうひとつはc-Fos)の発現が表皮特異的に大幅に増加し、表皮の厚さが大幅に増加したと考えられます。（２）についですが、レチノールは、ECM 産生の主な調節因子である TGF-β/Smad 経路の活性化を通じてコラーゲン性 ECMを作り出し、皮膚の主要な構造タンパ

ク質である I 型コラーゲンの発現を増加させることがわかっています。また、レチノイン酸は、GF-β/CTGF 経路を阻害し、MMP の誘導を刺激することにより、コラーゲン恒常性の負の制御因子であるCCNの遺伝子発現を減少させることで老化を阻害します(ref11)。（３）についてですが、レチノイン酸は、メラニン生成とメラニン分布に影響を与えます。具体的には、レチノイン酸は、メラニン合成における重要な酵素であるチロシナーゼの活性を下方制御し、メラニンの生成とケラチノサイトへの移行を減少させ、皮膚細胞の代謝回転を促進することで色素細胞の剥離を促進し、その下の新鮮な色素沈着の少ない皮膚を露出させます(ref12)。また、レチノイン酸には抗炎症性があり、炎症後の色素沈着過剰を予防します。

これまでに様々なレチノールファミリー（レチノイド）が開発されています。第2世代～第4世代は日本では、老化防止向けとして利用されていないので今回は割愛します。

レチノール誘導体の代謝は以下のようになります。レチニルエステルは加水分解されてレチノールになります。その結果、レチノールは、2 段階の酸化プロセスでデヒドロゲナーゼによりレチンアルデヒドを介して生物学的に活性なレチノイン酸 (トレチノイン) に変換されます。この中で代表的なものの活性が強い順に並べると、レチニルエステル << レチノール < レチンアルデヒド < レチノイン酸となる一方で、耐性の順位は逆転し、レチニルエステル > レチノール = レチンアルデヒド >> レチノイン酸となります。

以下で、第1世代の中から、代表的な化合物の活性と臨床研究を見ていきたいと思います。

オールトランスレチノイン酸は、老化防止治療に使用される臨床的に効果的な局所レチノイドのゴールドスタンダードと考えられています。トレチノインは、老化防止特性に関して最も強力で最もよく研究されています。使用濃度は 0.01% ～ 0.1%、最も一般的に使用されるのは 0.025%、0.05%、または 0.1%。レチノイド皮膚炎反応を回避するには、低濃度の有効成分で治療を開始し、保湿剤を使用して皮膚の潤いを保つことで徐々に許容レベルまで濃度を高めることが推奨されます。日本では、一部の美容クリニックで処方されています。臨床研究１：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16060712/合計 204 人の被験者を、0.05%トレチノインまたはプラセボ (ビヒクル皮膚軟化クリーム) を顔全体に 1 日 1 回、最長 2 年間塗布して治療。トレチノインによる治療は、光損傷の臨床徴候（細かいしわ、まだらの色素沈着過剰、黒子、黄ばみ）、全体的な光損傷の重症度、および治験責任医師による臨床反応の全体的評価において、プラセボと比較して有意に大きな改善をもたらしました。臨床研究２：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9270507/トレチノイン皮膚軟化クリーム0.05%（n = 149）または0.01%（n = 149）の1日1回の48週間使用。0.05% および 0.01% のどちらの濃度でも、48 週間の治療期間中の光損傷皮膚の治療において安全かつ効果的でした。臨床研究３：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7544967/99 人の光老化患者が、0.1% トレチノイン クリーム (n = 32)、0.025% トレチノイン (n = 35)、またはビヒクル (n = 32) を 1 日 1 回二重盲検法で使用する 48 週間の研究。48 週間後、0.1% および 0.025% トレチノインは、ビヒクルと比較して同様の統計的に有意な表皮肥厚 (それぞれ 30% および 28%)をもたらし、ビヒクルと比較して血管分布の増加 (それぞれ 100% および 89%) をもたらしました。

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ヒアルロン酸、コラーゲン、エラスチンの生成誘導や表皮の増殖と分化など、光損傷を受けた皮膚に対して多機能な効果を持ち、トレチノインの約10分の1の効果をもつといわれています（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9284094/）。欧州医薬品庁のガイドライン（https://op.europa.eu/en/publication-detail/-/publication/0ee0e3ba-ffed-11e6-8a35-01aa75ed71a1/language-en）ではハンドクリームやフェイスクリーム、その他の洗い流さない化粧品または洗い流す化粧品におけるレチノールの最大推奨濃度は 0.3%。

臨床研究１：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19852122/安定化 0.1% レチノール含有保湿剤 (36 人) とコントロール(28人) について各製品を1日1回、顔の指定された半分の側に塗布。8週間後、レチノール保湿剤は、シワやしわ、色素沈着、弾力性、ハリ、全体的な光ダメージの改善において、コントロールよりも大幅に効果的。

臨床研究２：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25738849/1 年間の治療中に光損傷を受けた皮膚に対する 0.1% 安定化レチノールの有効性と安全性を評価することを目的として、62人の被験者が安定化レチノール製剤またはそのビヒクルを顔全体に塗布。52週間後、レチノールは目尻の小じわを44%、斑状色素沈着を84%改善し、被験者の50%以上が多くのパラメーターで+2段階の改善を示しました。I型プロコラーゲン、ヒアルロン酸、およびKi67（細胞増殖）の発現の増加も観察されました。

臨床研究３：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20078381/日本人の中年女性を対象に、軽度の光老化の治療法として、作為化盲検コントロール対照試験を、1日1回の投与で行った。まず、57人の被験者を対象に、0.075％のレチノールクリームとそのコントロールを顔の半面ずつに塗り、26週間の試験を行った。57人の被験者のうち3人が刺激感により試験から離脱しましたが、この割合はトレチノイン外用剤を用いたわれわれの以前の研究に比べてはるかに少なかったです。26週間後、光老化の改善率はレチノール側で有意に高かったです。細かいしわでは54人中27人（50％）対13人（24％）、深いしわでは54人中15人（28％）対1人（2％）であった。0.04％のレチノールクリームを13週間使用した同様の試験では、小じわの改善はそれほど顕著ではないが、刺激は最小。 トレチノインとの比較研究１：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25607905/0.25%、0.5%、または 1.0% のレチノールを含む 3 つの徐放性化粧品製剤と、0.025%、0.05%、または 0.1% のトレチノインを含む処方クリームの有効性を比較。レチノール製剤とトレチノイン製剤の間で、評価された有効性パラメーターに統計的に有意な差は見つからず。トレチノインとの比較研究２：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32574009/35 ～ 65 歳の光老化女性 45 人が 12 週間、試験用保湿剤または現在市販されている皮膚科医推奨の保湿クリームと組み合わせて、レチノール血清 (0.25%、0.5%、1.0%) またはトレチノイン クリーム (0.025%、0.05%、0.1%) の用量を増やすステップアップ プロトコルが用いられた。レチノール血清 (0.25%、0.5%、1.0%) は安全かつ効果的であり、トレチノイン クリームと同等またはそれ以上の性能を示しました。トレチノインとの比較研究３：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26578346/6人の参加者に前腕に0.1％トレチノイン、0.1％レチノール、および基本製剤を1日間、毎週塗布した場合の表皮への影響を評価。対照群と比較して、0.1%レチノールおよび0.1%トレチノイン製剤は両方とも表皮の厚さを有意に増加させ、コラーゲンI型およびIII型の遺伝子発現を上げました。ただし、レチノールの効果はトレチノインと比較して約2倍低かったです。

レチノールの安定性：レチノール製剤は光、酸素、熱、重金属に敏感であるため、安定化が必要。空気に触れないチューブのものを選ぶこと。冷蔵庫で保管するなども大切です。レチノールおよびその他のレチノイド（主にパルミチン酸レチニル）を含む市販の化粧品 35 品の含有量関連の品質を評価したところ、表示に重大な不一致や、表示された含有量からの逸脱、たとえば含有量が非常に低かったり、含有量が非常に高かったりすることが判明しています（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32813932/）。

レチノイン酸の天然前駆体として、化粧品において最も効果的なレチノイドであると考えられています。また、レチンアルデヒドは、レチノイド受容体に結合せず、主にレチニルエステルに変換され、生物学的活性を担うトレチノインに代謝されるのはごく一部であるので低刺激です。レチンアルデヒドは、自動酸化や光酸化を受けやすい非常に不安定なため、商品としては少なくとも日本ではほとんどありませんが、レチナールアクティブとして一部美容クリニック等に導入されています。

臨床試験１：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9843009/0.05% レチンアルデヒドクリームと 0.05% レチノイン酸クリームおよびレチンアルデヒドの活性と耐性を比較するために、合計 125 人の患者 (レチノイン酸群 40 人、レチンアルデヒド群 40 人、コントロール群 45 人) が研究に参加。18週目にレチンアルデヒドとレチノイン酸の両方で、しわとざらつきの特徴の大幅な減少が観察されました。44 週目では、両方の活動グループでそれほど顕著ではない減少が示されました。

臨床試験２：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29663701/光老化皮膚の治療に使用される、0.1% および 0.05% の RAL を含む新しいアンチエイジング クリームの有効性と安全性を評価するための試験。40 名の韓国人女性ボランティアを登録し、レチンアルデヒド0.1% または0.05% クリームを 1 日 2 回、3 か月間塗布。3 か月の塗布により、0.1% グループ (95%) と 0.05% グループ (95%) の両方で全体的な光老化が改善。0.1%と0.05% は両方とも、テクスチャーの大幅な改善 (それぞれ 13.7% と 12.6%)、経皮水分蒸散量の減少 (14.5%、17.9%)、および水分の増加 (10.2%、6.0%) をもたらしました。0.1% のみがメラニン指数を大幅に改善しました。

パルミチン酸レチニル (RP) は、皮膚の中でレチノール エステルの最も豊富な形態。レチノールよりも熱に安定なので、アンチエイジング化粧品に広く使用されています。ただし、レチノールと比較して、RPは光分解を受けやすいというデメリットがあります。光照射で、有毒な光分解生成物、活性酸素種の生成、脂質過酸化の誘導、および DNA 損傷を通じて酸化促進剤となりえます。RP を含む化粧品の使用による長期的な影響は十分に調査されていません。しかし、RP は、現在の実践で、ボディローションでは 0.05%、クリームおよびリーブオンまたはリンスでは 0.3% (レチノール相当) の推奨濃度で使用される場合、安全な化粧品成分と考えられています（https://data.europa.eu/doi/10.2875/642264）。老化防止剤としてのRPの使用を調査した公開済みの臨床研究はありません。そのため、わざわざ使わなくてもいいのかなという印象です。

いかがでしたでしょうか？ビタミンAの重要性が伝わりましたでしょうか？よほど偏食をしない限り、不足しない栄養素ですが、緑黄色野菜や卵、レバーは他の栄養素も豊富なのでしっかり食べていきましょう。

また、外用として、化粧品もしくは美容クリニックとして使うのであれば、レチノール、もしくはレチノイン酸として使っていくことになりますが、刺激が強い成分ですので、低濃度から使用を開始して、違和感を感じたらすぐに使用を停止しながら肌を慣らしていくことをおすすめしたいと思います。

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